本院是一所歷史悠久的公立醫院，溯源於日治時期大正三年（1914 年），由台灣總督府於鼓山區山下町創立「打狗病院」。1920年隨地名更改為「高雄病院」，並在 1945年二戰後更名為「台灣省立高雄醫院」。直到1979年7月1日，隨著高雄市升格為直轄市，本院正式易名為現名「高雄市立民生醫院」 。
2009年本院積極強化醫療專業與社會責任，通過新制醫院評鑑優等暨教學醫院評鑑合格 。為了提升急重症醫療量能，本院於2015年成立心導管室 ，並於2017年成立「藥愛療癒復元整合中心（HERO 中心）」，落實公共衛生與多元族群的照護 。隨後在 2018年通過健康促進醫院認證，2019年HERO中心更取得SNQ國家品質標章證書 。
2020年本院配合高齡整合長期照護中心開幕，成立全國首創的「重大兒虐致重度障礙照護專區（飛象家園）」，同年更引進磁振造影掃描儀（MRI），大幅提升臨床檢測精準度 。2022年飛象家園榮獲國家生技醫療品質「銅獎」及SNQ認證 。2023年本院出版全台首本醫院ESG永續報告書，同年引進640切高階電腦斷層掃瞄儀，並完成大門暨中庭翻新工程，展現「民生蛻變，再現新生」的新氣象 。
2024年本院持續深化高品質的健康照護環境，致力於健康促進之成效深獲肯定，榮獲無菸醫院國際金獎。2025年本院進一步通過專科護理師訓練醫院認證，並再次順利通過醫院評鑑及教學醫院評鑑。本院將持續秉持「醫療平權、追求卓越」的宗旨，朝向台灣最佳社會實踐醫院的目標邁進 。